Anticoagulanti: farmaci essenziali

Complicazioni causate dalla trombosi dei vasi sanguigni - la principale causa di morte nelle malattie cardiovascolari. Pertanto, in cardiologia moderna, grande importanza è attribuita alla prevenzione dello sviluppo di trombosi ed embolia (occlusione) dei vasi sanguigni. La coagulazione del sangue nella sua forma più semplice può essere rappresentata dall'interazione di due sistemi: piastrine (cellule responsabili della formazione di un coagulo di sangue) e proteine ​​disciolte nel plasma sanguigno - fattori di coagulazione sotto l'azione di cui si forma la fibrina. Il trombo risultante è costituito da un conglomerato di piastrine impigliato in filamenti di fibrina.

Due gruppi di farmaci sono usati per prevenire la formazione di coaguli di sangue: agenti antipiastrinici e anticoagulanti. Gli agenti antipiastrinici inibiscono la formazione di coaguli piastrinici. Gli anticoagulanti bloccano le reazioni enzimatiche che portano alla formazione di fibrina.

Nel nostro articolo considereremo i principali gruppi di anticoagulanti, indicazioni e controindicazioni al loro uso, effetti collaterali.

classificazione

A seconda del punto di applicazione, si distinguono gli anticoagulanti dell'azione diretta e indiretta. Gli anticoagulanti diretti inibiscono la sintesi della trombina, inibiscono la formazione di fibrina dal fibrinogeno nel sangue. Gli anticoagulanti dell'azione indiretta inibiscono la formazione di fattori di coagulazione del sangue nel fegato.

Coagulanti diretti: eparina e suoi derivati, inibitori diretti della trombina, nonché inibitori selettivi del fattore Xa (uno dei fattori di coagulazione del sangue). Gli anticoagulanti indiretti includono antagonisti della vitamina K.

  1. Antagonisti della vitamina K:
    • Phenindione (fenilina);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenocumarolo (syncumar).
  2. Eparina e suoi derivati:
    • eparina;
    • Antitrombina III;
    • Dalteparina (fragmin);
    • Enoxaparina (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
    • Nadroparina (fraxiparin);
    • Parnaparin (Fluxum);
    • Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemiparin (Cybor).
  3. Inibitori diretti della trombina:
    • Bivalirudina (angiox);
    • Dabigatran etexilato (Pradax).
  4. Inibitori selettivi del fattore Xa:
    • Apiksaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonisti della vitamina K

Gli anticoagulanti indiretti sono la base per la prevenzione delle complicanze trombotiche. La loro forma di compresse può essere assunta a lungo in regime ambulatoriale. È stato dimostrato che l'uso di anticoagulanti indiretti riduce l'incidenza di complicanze tromboemboliche (infarto, ictus) durante la fibrillazione atriale e la presenza di una valvola cardiaca artificiale.

La fenilina non è attualmente utilizzata a causa dell'alto rischio di effetti indesiderati. Sincumar ha un lungo periodo di azione e si accumula nel corpo, quindi è usato raramente a causa della difficoltà di controllare la terapia. Il farmaco più comune dal gruppo di antagonisti della vitamina K è il warfarin.

Il warfarin si differenzia dagli altri anticoagulanti indiretti per il suo effetto iniziale (da 10 a 12 ore dopo l'ingestione) e dalla rapida cessazione degli effetti indesiderati a dosi inferiori o ritiro del farmaco.

Il meccanismo d'azione è associato all'antagonismo di questo farmaco e vitamina K. La vitamina K è coinvolta nella sintesi di alcuni fattori di coagulazione del sangue. Sotto l'influenza del warfarin, questo processo viene interrotto.

Il warfarin è stato prescritto per prevenire la formazione e la crescita di coaguli di sangue venoso. È usato per la terapia a lungo termine per la fibrillazione atriale e in presenza di un trombo intracardiaco. In queste condizioni, il rischio di infarti e ictus associati al blocco dei vasi sanguigni con coaguli distaccati è significativamente aumentato. Il warfarin aiuta a prevenire queste gravi complicanze. Questo farmaco è spesso usato dopo infarto miocardico al fine di prevenire la ricorrente catastrofe coronarica.

Dopo le valvole cardiache protesiche, l'assunzione di warfarin è necessaria per almeno diversi anni dopo l'intervento. È l'unico anticoagulante usato per prevenire la formazione di coaguli di sangue sulle valvole cardiache artificiali. L'assunzione costante di questo medicinale è necessaria per alcuni casi di trombofilia, in particolare della sindrome antifosfolipidica.

Il warfarin è prescritto per cardiomiopatie dilatate e ipertrofiche. Queste malattie sono accompagnate dall'espansione delle cavità del cuore e / o ipertrofia delle sue pareti, che crea i prerequisiti per la formazione di trombi intracardiaci.

Durante il trattamento con warfarin, è necessario valutare la sua efficacia e sicurezza monitorando l'INR - il rapporto normalizzato internazionale. Questo indicatore è stimato ogni 4 - 8 settimane di ammissione. Sullo sfondo del trattamento, l'INR dovrebbe essere 2.0 - 3.0. Mantenere un valore normale di questo indicatore è molto importante per la prevenzione del sanguinamento, da un lato, e l'aumento della coagulazione del sangue, dall'altro.

Alcuni cibi ed erbe aumentano gli effetti del warfarin e aumentano il rischio di sanguinamento. Questi sono mirtilli rossi, pompelmo, aglio, radice di zenzero, ananas, curcuma e altri. Indebolire l'effetto anticoagulante della sostanza medicinale contenuta nelle foglie di cavolo, cavoletti di Bruxelles, cavolo cinese, barbabietola, prezzemolo, spinaci, lattuga. I pazienti che assumono warfarin, non possono rifiutare questi prodotti, ma li assumono regolarmente in piccole quantità per evitare improvvise fluttuazioni del farmaco nel sangue.

Gli effetti collaterali includono sanguinamento, anemia, trombosi locale, ematoma. L'attività del sistema nervoso può essere interrotta con lo sviluppo di affaticamento, mal di testa, disturbi del gusto. A volte ci sono nausea e vomito, dolore addominale, diarrea, disfunzione epatica. In alcuni casi, la pelle è interessata, appare una tintura viola delle dita dei piedi, parestesie, vasculite e freddolosità delle estremità. Forse lo sviluppo di una reazione allergica sotto forma di prurito, orticaria, angioedema.

Il warfarin è controindicato in gravidanza. Non dovrebbe essere prescritto per qualsiasi condizione associata alla minaccia di sanguinamento (trauma, chirurgia, ulcerazione di organi interni e pelle). Non viene utilizzato per aneurismi, pericardite, endocardite infettiva, ipertensione grave. Una controindicazione è l'impossibilità di un adeguato controllo di laboratorio a causa dell'inaccessibilità del laboratorio o delle caratteristiche di personalità del paziente (alcolismo, disorganizzazione, psicosi senile, ecc.).

eparina

Uno dei principali fattori che impediscono la coagulazione del sangue è l'antitrombina III. L'eparina non frazionata si lega ad essa nel sangue e aumenta l'attività delle sue molecole diverse volte. Di conseguenza, le reazioni mirate alla formazione di coaguli di sangue nelle navi sono soppresse.

L'eparina è stata usata per più di 30 anni. In precedenza, è stato iniettato per via sottocutanea. Ora si ritiene che l'eparina non frazionata debba essere somministrata per via endovenosa, il che facilita il monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia della terapia. Per la somministrazione sottocutanea si raccomandano eparine a basso peso molecolare, di cui parleremo in seguito.

L'eparina è spesso utilizzata per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche nell'infarto miocardico acuto, compresa la trombolisi.

I controlli di laboratorio comprendono la determinazione del tempo di coagulazione parziale della tromboplastina attivata. Sullo sfondo del trattamento con eparina dopo 24-72 ore, dovrebbe essere 1,5-2 volte superiore a quello iniziale. È anche necessario controllare il numero di piastrine nel sangue in modo da non perdere lo sviluppo di trombocitopenia. Tipicamente, la terapia con eparina dura da 3 a 5 giorni con una riduzione graduale della dose e ulteriore cancellazione.

L'eparina può causare la sindrome emorragica (sanguinamento) e la trombocitopenia (una diminuzione del numero di piastrine nel sangue). Con l'uso prolungato di esso in grandi dosi, è probabile lo sviluppo di alopecia (alopecia), osteoporosi e ipoaldosteronismo. In alcuni casi, si verificano reazioni allergiche, nonché un aumento del livello di alanina aminotransferasi nel sangue.

L'eparina è controindicata nella sindrome emorragica e trombocitopenia, ulcera gastrica e 12 ulcera duodenale, sanguinamento dal tratto urinario, pericardite e aneurisma acuto del cuore.

Eparina a basso peso molecolare

Daltaparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, sulodexide, bemiparina sono ottenuti da eparina non frazionata. Differiscono da quest'ultimo in molecole più piccole. Questo aumenta la sicurezza dei farmaci. L'azione diventa più prolungata e prevedibile, quindi l'uso di eparine a basso peso molecolare non richiede il monitoraggio di laboratorio. Può essere eseguito usando dosi fisse - siringhe.

Il vantaggio delle eparine a basso peso molecolare è la loro efficacia quando somministrate per via sottocutanea. Inoltre, hanno un rischio significativamente inferiore di effetti collaterali. Pertanto, attualmente, i derivati ​​di eparina sostituiscono l'eparina dalla pratica clinica.

Le eparine a basso peso molecolare sono utilizzate per prevenire le complicanze tromboemboliche durante le operazioni chirurgiche e la trombosi venosa profonda. Sono utilizzati nei pazienti che si trovano a riposo a letto e hanno un alto rischio di tali complicanze. Inoltre, questi farmaci sono ampiamente prescritti per l'angina instabile e l'infarto del miocardio.

Le controindicazioni e gli effetti avversi di questo gruppo sono gli stessi dell'Eparina. Tuttavia, la gravità e la frequenza degli effetti collaterali sono molto minori.

Inibitori diretti della trombina

Gli inibitori diretti della trombina, come suggerisce il nome, inattivano direttamente la trombina. Allo stesso tempo, inibiscono l'attività piastrinica. L'uso di questi farmaci non richiede il monitoraggio di laboratorio.

La bivalirudina viene somministrata per via endovenosa nell'infarto miocardico acuto per prevenire complicanze tromboemboliche. In Russia, questo farmaco non è stato ancora applicato.

Dabigatran (Pradaksa) è un agente in compresse per ridurre il rischio di trombosi. A differenza del warfarin, non interagisce con il cibo. Gli studi continuano su questo farmaco nel caso di fibrillazione atriale costante. Il farmaco è approvato per l'uso in Russia.

Inibitori selettivi del fattore Xa

Fondaparinux si lega all'antitrombina III. Un tale complesso inattiva intensamente il fattore X, riducendo l'intensità della formazione di trombi. È nominato per via sottocutanea nella sindrome coronarica acuta e nella trombosi venosa, inclusa l'embolia polmonare. Il farmaco non causa trombocitopenia e non porta all'osteoporosi. Non è richiesto il controllo di laboratorio della sua sicurezza.

Fondaparinux e bivalirudina sono particolarmente indicati nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento. Riducendo la frequenza dei coaguli di sangue in questo gruppo di pazienti, questi farmaci migliorano significativamente la prognosi della malattia.

Fondaparinux è raccomandato per l'uso nell'infarto miocardico acuto. Non può essere utilizzato solo con angioplastica, in quanto aumenta il rischio di coaguli di sangue nei cateteri.

Prove cliniche di inibitori del fattore Xa sotto forma di compresse.

Gli effetti indesiderati più frequenti comprendono anemia, sanguinamento, dolore addominale, mal di testa, prurito, aumento dell'attività delle transaminasi.

Controindicazioni - sanguinamento attivo, grave insufficienza renale, intolleranza ai componenti del farmaco e endocardite infettiva.

Classificazione, meccanismo d'azione degli anticoagulanti indiretti

Gli anticoagulanti indiretti (anticoagulanti orali) sono antagonisti della vitamina K (quest'ultimo nome è accettato nella letteratura in lingua inglese, ed è sempre più ampiamente usato nella letteratura medica in lingua russa)

Secondo la struttura chimica, gli anticoagulanti indiretti sono divisi in tre gruppi principali:

  • ? monocoumarins - warfarin, markumar, syncumar;
  • ? Dikumariny - Dikumarin, tromeksan;
  • ? indandoni - fenilina, dipaxina, omefin. I farmaci del terzo gruppo sono obsoleti in tutto il mondo a causa dell'instabilità della loro azione, della tossicità e di una serie di gravi effetti collaterali.

A seconda della velocità di inizio dell'effetto di ipocoagulazione, la durata degli effetti degli AED è suddivisa in:

A - per molto cumulativo con un lungo periodo di azione (syncumar, dicoumarin),

B - preparati con proprietà cumulative medie (neodicoumarina); In-speed (10-12 ore dall'inizio della ricezione) con un effetto breve (circa due giorni). Questi ultimi includono il warfarin - con un effetto ipocoagulante precoce (rispetto ad altre cumarine) e la rapida eliminazione di manifestazioni negative con una diminuzione della dose o il suo completo ritiro [5,6].

Il meccanismo dell'azione anticoagulante delle cumarine, così come i derivati ​​di indandione, è ben studiato. Consiste nell'antagonismo competitivo degli anticoagulanti indiretti con vitamina K1.

È noto che molti fattori del sistema di coagulazione del sangue sono sintetizzati nel fegato e nella maggior parte dei casi la loro biosintesi avviene senza la partecipazione della vitamina K solubile nel grasso. Sintesi di soli quattro fattori di coagulazione (protrombina, fattori VII, IX e X), nonché due proteine ​​anticoagulanti (proteina C e S). La vitamina K è un cofattore chiave nella reazione di carbossilazione di questi sei fattori di coagulazione o anticoagulante, a seguito della quale vengono convertiti in proteine ​​attive.

Si trova che nel fegato la vitamina K è presente in almeno tre diverse forme. Di per sé, la vitamina K 1 (chinone) non possiede attività biologica. Diventa attivo solo dopo il recupero della forma idrochinonica, che si verifica nei microsomi epatici sotto l'azione della chinone reduttasi. Nel processo di carbossilazione delle proteine ​​dipendenti dalla vitamina K, la vitamina K-idrochinone viene convertita in vitamina K-epossido, che viene nuovamente convertita in vitamina K-chinone mediante l'azione dell'epossido reduttasi. Quindi, le tre forme conosciute di vitamina K 1 si trasformano costantemente l'una nell'altra, formando un ciclo di vitamina K.

Gli anticoagulanti indiretti interferiscono con il funzionamento del ciclo della vitamina K, inibendo l'attività della vitamina K-epossido reduttasi e, possibilmente, la chinone reduttasi. Allo stesso tempo, non c'è formazione della forma attiva di vitamina K 1 e, di conseguenza, la sintesi di tutti e quattro i fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K diminuisce [2,5].

La velocità con cui le concentrazioni plasmatiche dei fattori di coagulazione vitamina K-dipendenti diminuiscono dopo l'inizio della terapia anticoagulante dipende dal loro T 1/2, che per la protrombina (cioè il fattore II) varia da 80 a 120 ore, per i fattori IX e X - 20-30 h e per fattore VII - 3-7 h.

Dopo il periodo di latenza, che è diverso per ciascuno degli anticoagulanti indiretti, il tempo di protrombina, che di solito è usato per controllare la terapia anticoagulante, inizia ad aumentare. Questo aumento si verifica principalmente a causa di una diminuzione della concentrazione del fattore VII, che ha il più basso T 1/2.La concentrazione di altri fattori di coagulazione della vitamina K nel plasma sanguigno diminuisce più lentamente, poiché il loro T 1/2 è più lungo. Dopo 3-7 giorni, la diminuzione della concentrazione di tutti e quattro i fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K raggiunge quasi lo stesso livello, che è importante per una terapia anticoagulante efficace per la trombosi (grave).

In generale, il meccanismo d'azione degli anticoagulanti indiretti può essere rappresentato dalla Figura 1.

Figura 1. Il meccanismo d'azione degli anticoagulanti

L'uso dell'IDA è indicato quando necessario per la terapia anticoagulante a lungo termine e continua o la profilassi in presenza o minaccia di trombosi venosa recidivante di varia localizzazione, in particolare con trombosi ileofemorale elevata e trombosi venosa pelvica, che determinano un alto rischio.

L'uso a lungo termine di AND è indicato per la fibrillazione atriale parossistica o permanente (in particolare la genesi aterosclerotica) e nei casi di trombo intra-atriale, che è un fattore di rischio elevato per lo sviluppo di ictus cerebrale.

L'uso a lungo termine dell'AED è indicato per le valvole cardiache protesiche, quando la probabilità di complicanze tromboemboliche è molto alta, specialmente nei primi anni dopo le protesi. La terapia antitrombotica a vita è indicata per un numero di trombofilia ereditaria o acquisita: carenza di antitrombina III, sindrome antifosfolipidica.

L'uso prolungato dell'AED è indicato in combinazione con i bloccanti cardio-selettivi nel trattamento delle cardiopatie dilatate e ipertrofiche, poiché, parallelamente alla progressione dell'insufficienza cardiaca, vi è un alto rischio di sviluppare trombi intracardiaci e, di conseguenza, ictus ischemico di vari organi interni. Un uso prolungato simile (per almeno 3 mesi) dell'ECO è mostrato dopo l'uso di eparine in pazienti ortopedici dopo la plastica delle estremità, nel trattamento delle fratture ossee (specialmente gli arti inferiori) e dei pazienti immobilizzati a fini di prevenzione [1,8].

Anticoagulanti ad azione diretta: indicazioni e controindicazioni. Panoramica dei fondi

Gli anticoagulanti fanno parte di un gruppo di farmaci che agiscono sul sistema di coagulazione del sangue, prevenendo la formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni. A seconda del meccanismo d'azione, questi farmaci sono solitamente suddivisi in 2 sottogruppi: anticoagulanti diretti e indiretti. Di seguito parliamo del primo gruppo di anticoagulanti: l'azione diretta.

Sistema di coagulazione del sangue: fisiologia di base

La coagulazione del sangue è una combinazione di processi fisiologici e biochimici finalizzati a fermare il sanguinamento iniziato in precedenza. Questa è una reazione protettiva del corpo, prevenendo la massiccia perdita di sangue.

La coagulazione del sangue procede in 2 fasi:

  • emostasi primaria;
  • coagulazione enzimatica.

Emostasi primaria

Tre strutture sono coinvolte in questo complesso processo fisiologico: la parete vascolare, il sistema nervoso centrale e le piastrine. Quando la parete del vaso è danneggiata e inizia il sanguinamento, i muscoli lisci situati in esso intorno al sito di perforazione vengono compressi e gli spasmi delle navi. La natura di questo evento è riflessa, cioè avviene involontariamente, dopo un corrispondente segnale del sistema nervoso.

Il passo successivo è l'adesione (adesione) delle piastrine al sito di danno alla parete vascolare e l'aggregazione (legame) tra di loro. Dopo 2-3 minuti, l'emorragia si interrompe, poiché il sito della lesione è ostruito da un coagulo di sangue. Tuttavia, questo trombo è ancora libero e il plasma sanguigno nel sito della ferita è ancora fluido, quindi in determinate condizioni il sanguinamento può svilupparsi con una nuova forza. L'essenza della fase successiva dell'emostasi primaria è che le piastrine subiscono una serie di metamorfosi, a seguito delle quali vengono rilasciati da loro 3 fattori di coagulazione del sangue: la loro interazione porta alla comparsa della trombina e avvia una serie di reazioni chimiche - coagulazione enzimatica.

Coagulazione enzimatica

Quando tracce di trombina compaiono nell'area del danno alla parete del vaso, una cascata di reazioni di interazione dei fattori di coagulazione del tessuto con sangue inizia, compare un altro fattore: la tromboplastina, che interagisce con una sostanza speciale protrombina per formare la trombina attiva. Questa reazione si verifica anche con la partecipazione di sali di calcio: la trombina interagisce con il fibrinogeno e si forma la fibrina, che è una sostanza insolubile - i suoi filamenti precipitano.

Lo stadio successivo è la compressione, o la ritrazione, di un coagulo di sangue, che si ottiene comprimendolo, comprimendolo, il che si traduce nella separazione di un siero liquido trasparente.
E l'ultimo stadio è la dissoluzione, o lisi, di un trombo precedentemente formato. Durante questo processo, molte sostanze interagiscono tra loro e il risultato è la comparsa nel sangue dell'enzima fibrinolisina, distruggendo il filamento di fibrina e convertendolo in fibrinogeno.
Va notato che parte delle sostanze coinvolte nei processi di coagulazione, si forma nel fegato con la diretta partecipazione della vitamina K: una carenza di questa vitamina porta a violazioni dei processi di coagulazione.

Indicazioni e controindicazioni all'uso di anticoagulanti ad azione diretta

Utilizzare farmaci di questo gruppo nelle seguenti situazioni:

  • prevenire la formazione di coaguli di sangue o limitare la loro localizzazione durante vari interventi chirurgici, in particolare sul cuore e sui vasi sanguigni;
  • in caso di angina progressiva e infarto miocardico acuto;
  • con embolia e trombosi di vene profonde e arterie periferiche, vasi cerebrali, occhi, arterie polmonari;
  • con coagulazione intravascolare disseminata;
  • al fine di prevenire la coagulazione del sangue in una serie di esami di laboratorio;
  • per mantenere ridotta la coagulazione del sangue durante l'emodialisi o il bypass cardiopolmonare.

Ciascuno degli anticoagulanti diretti ha le sue controindicazioni per l'uso, principalmente questi sono:

Si raccomanda di prestare attenzione quando si prescrivono questi farmaci a pazienti molto esausti, durante la gravidanza, durante i primi 3-8 giorni dopo la consegna o l'intervento chirurgico, in caso di pressione alta.

Classificazione degli anticoagulanti ad azione diretta

A seconda delle caratteristiche della struttura e del meccanismo d'azione, i farmaci di questo gruppo sono divisi in 3 sottogruppi:

  • preparazioni di eparina non frazionata (eparina);
  • farmaci di eparina a basso peso molecolare (Nadroparina, Enoxaparina, Dalteparina e altri);
  • eparinoidi (sulodexide, polisolfato pentosano);
  • inibitori diretti della trombina - preparati di irudina.

Preparazioni di eparina non frazionata

Il principale rappresentante di questa classe di farmaci è l'eparina.
L'effetto antitrombotico di questo farmaco è la capacità delle sue catene di inibire l'enzima principale della coagulazione, la trombina. L'eparina si lega al coenzima-antitrombina III, in conseguenza del quale quest'ultima si lega più attivamente a un gruppo di fattori di coagulazione del plasma, riducendo la loro attività. Con l'introduzione di eparina in un grande dosaggio, inibisce anche la conversione del fibrinogeno in fibrina.

Oltre a quanto sopra, questa sostanza ha una serie di altri effetti:

  • rallenta l'aggregazione e l'adesione di piastrine, leucociti ed eritrociti;
  • riduce il grado di permeabilità vascolare;
  • migliora la circolazione del sangue in vasi adiacenti, collaterali;
  • riduce lo spasmo della parete vascolare.

L'eparina viene prodotta sotto forma di soluzione iniettabile (1 ml di soluzione contiene 5.000 U di principio attivo), nonché sotto forma di gel e unguenti, per uso topico.

L'eparina viene somministrata per via sottocutanea, intramuscolare e endovenosa.

Il farmaco agisce rapidamente ma, sfortunatamente, relativamente brevemente - con una singola iniezione endovenosa, inizia ad agire quasi immediatamente e l'effetto dura per 4-5 ore. Quando viene introdotto nel muscolo, l'effetto si sviluppa in mezz'ora e dura fino a 6 ore, con iniezione sottocutanea - in 45-60 minuti e fino a 8 ore, rispettivamente.

L'eparina viene spesso prescritta non da sola, ma in combinazione con fibrinolitici e agenti antipiastrinici.
I dosaggi sono individuali e dipendono dalla natura e dalla gravità della malattia, nonché dalle sue manifestazioni cliniche e dai parametri di laboratorio.

L'azione dell'eparina deve essere controllata determinando il tempo di tromboplastina parziale attivato dall'APTT - almeno una volta ogni 2 giorni durante la prima settimana di terapia, e poi meno spesso - una volta ogni 3 giorni.

Poiché lo sviluppo della sindrome emorragica è possibile sullo sfondo dell'introduzione di questo farmaco, esso deve essere somministrato solo in ambiente ospedaliero sotto la costante supervisione del personale medico.
Oltre alle emorragie, l'eparina può innescare lo sviluppo di alopecia, trombocitopenia, iperaldosteronismo, iperkaliemia e osteoporosi.

I preparati di eparina per uso locale sono Lioton, Linoven, Thrombophob e altri. Sono utilizzati per la profilassi e per il trattamento complesso dell'insufficienza venosa cronica: prevengono la formazione di coaguli di sangue nelle vene safene degli arti inferiori e riducono anche il gonfiore degli arti, ne eliminano la gravità e riducono la gravità del dolore.

Preparazioni di eparina a basso peso molecolare

Questa è una nuova generazione di farmaci con proprietà di eparina, ma con una serie di caratteristiche benefiche. Inattivando il fattore Xa, è più probabile che riducano il rischio di coaguli di sangue, mentre la loro attività anticoagulante è meno pronunciata, il che significa che le emorragie hanno meno probabilità di verificarsi. Inoltre, le eparine a basso peso molecolare sono assorbite meglio e durano più a lungo, cioè per ottenere l'effetto, è necessaria una dose minore del farmaco e un minor numero di iniezioni. Inoltre, causano osteoporosi e trombocitopenia solo in casi eccezionali, estremamente raramente.

I principali rappresentanti di eparina a basso peso molecolare sono Dalteparina, Enoxaparina, Nadroparina, Bemiparina. Considera ciascuno di essi in modo più dettagliato.

Dalteparin (Fragmin)

La coagulazione del sangue rallenta leggermente. Sopprime l'aggregazione, praticamente non influisce sull'adesione. Inoltre, in una certa misura ha proprietà immunosoppressive e antinfiammatorie.
Disponibile sotto forma di soluzione iniettabile.

Il farmaco viene iniettato in una vena o per via sottocutanea. L'iniezione intramuscolare è proibita. Dosato secondo lo schema, a seconda della malattia e della gravità del paziente. Con l'uso di dalteparina, è possibile una diminuzione del livello delle piastrine nel sangue, lo sviluppo di emorragie, nonché reazioni allergiche locali e generali.
Le controindicazioni sono simili a quelle di altri farmaci del gruppo di anticoagulanti ad azione diretta (elencati sopra).

Enoxaparina (Clexane, Novoparin, Flenox)

Rapidamente e completamente assorbito nel sangue dopo somministrazione sottocutanea. La concentrazione massima è annotata in 3-5 ore. L'emivita di eliminazione è superiore a 2 giorni. Excreted nelle urine.

Disponibile sotto forma di soluzione iniettabile. Viene iniettato, di norma, per via sottocutanea nella regione della parete addominale. La dose somministrata dipende dalla malattia.
Gli effetti collaterali sono standard.
Non usare questo farmaco in pazienti inclini al broncospasmo.

Nadroparina (Fraxiparin)

Oltre all'azione anticoagulante diretta, ha anche proprietà immunosoppressive e antinfiammatorie. Inoltre, riduce il livello di β-lipoproteine ​​e colesterolo nel sangue.
Dopo somministrazione sottocutanea, viene assorbito quasi completamente, la concentrazione massima del farmaco nel sangue si nota dopo 4-6 ore, l'emivita è di 3,5 ore al primario e di 8-10 ore alla somministrazione ripetuta di nadroparina.

Di norma, iniettato nella fibra dell'addome: sottocutaneo. La frequenza di somministrazione è 1-2 volte al giorno. In alcuni casi, viene utilizzata la via di somministrazione endovenosa, sotto il controllo dei parametri di coagulazione del sangue.
Dosaggio prescritto in base alla patologia.
Gli effetti collaterali e le controindicazioni sono simili a quelli di altri farmaci in questo gruppo.

Bemiparin (Cybor)

Ha un anticoagulante pronunciato e un moderato effetto emorragico.

Dopo somministrazione sottocutanea, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito nel sangue, dove viene rilevata la sua massima concentrazione in 2-3 ore. L'emivita del farmaco è di 5-6 ore. Per quanto riguarda il metodo di allevamento oggi non ci sono informazioni.

Rilascio di modulo - soluzione iniettabile. La via di somministrazione è sottocutanea.
I dosaggi e la durata della terapia dipendono dalla gravità della malattia.
Gli effetti collaterali e le controindicazioni sono elencati sopra.

Non è raccomandato l'uso contemporaneo del farmaco con altri anticoagulanti, farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi sistemici e destrano: tutti questi farmaci aumentano l'effetto della bemiparina, che può causare sanguinamento.

eparinoidi

Questo è un gruppo di mucopolisaccaridi di origine semisintetica, che possiede le proprietà dell'eparina.
I preparati di questa classe agiscono esclusivamente sul fattore Xa, indipendentemente dall'angiotensina III. Hanno un effetto anticoagulante, fibrinolitico e ipolipemizzante.

Di norma, sono usati per trattare pazienti con angiopatie causate da elevati livelli di glucosio nel sangue: in caso di diabete mellito. Inoltre, vengono utilizzati per prevenire la trombosi durante l'emodialisi e durante le operazioni chirurgiche. Sono anche usati nelle malattie acute, subacute e croniche di natura aterosclerotica, trombotica e tromboembolica. Migliora l'effetto antianginoso del trattamento dei pazienti con angina (cioè, riduce la gravità del dolore). I principali rappresentanti di questo gruppo di farmaci sono sulodexina e pentosano polisolfato.

Sulodexin (Wessel Due F)

Disponibile sotto forma di capsule e soluzione iniettabile. Si raccomanda di essere somministrato per via intramuscolare per 2-3 settimane, quindi assunto per via orale per altri 30-40 giorni. Il corso del trattamento è 2 volte l'anno e più spesso.
Durante la somministrazione del farmaco sono possibili nausea, vomito, dolore allo stomaco, ematomi nel sito di iniezione e reazioni allergiche.
Controindicazioni sono comuni per le droghe eparina.

Pentosan Polisulfate

Formare le compresse rivestite con rilascio e la soluzione iniettabile.
La via di somministrazione e il dosaggio variano a seconda delle caratteristiche della malattia.
Quando l'ingestione viene assorbita in piccole quantità: la sua biodisponibilità è solo del 10%, nel caso di somministrazione sottocutanea o intramuscolare la biodisponibilità tende al 100%. La massima concentrazione nel sangue viene rilevata entro 1-2 ore dall'ingestione, l'emivita è pari a giorni o più.
Il resto del farmaco è simile ad altri farmaci del gruppo anticoagulante.

Preparazioni di Hirudin

La sostanza secreta dalle ghiandole salivari della sanguisuga, l'irudina, ha proprietà antitrombotiche, simili alle preparazioni di eparina. Il suo meccanismo d'azione è quello di legarsi direttamente alla trombina e inibirla irreversibilmente. Ha un effetto parziale su altri fattori di coagulazione del sangue.

Non molto tempo fa, i farmaci a base di irudina - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban sono stati sviluppati, ma non hanno ricevuto un uso diffuso, quindi non c'è esperienza clinica accumulata nel loro uso fino ad oggi.

Vorremmo dire separatamente su due farmaci relativamente nuovi con azione anticoagulante - questo è fondaparinux e rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Questo farmaco ha un effetto antitrombotico inibendo selettivamente il fattore Xa. Una volta nel corpo, fondaparinux si lega all'antitrombina III e aumenta la neutralizzazione del fattore Xa di alcune centinaia di volte. Di conseguenza, il processo di coagulazione viene interrotto, la trombina non si forma, quindi i trombi non possono formarsi.

Assorbito rapidamente e completamente dopo la somministrazione sottocutanea. Dopo una singola iniezione del farmaco, la sua massima concentrazione nel sangue si nota dopo 2,5 ore. Nel sangue si lega all'antitrombina II, che determina il suo effetto.

Excreted principalmente con urina invariato. L'emivita è compresa tra 17 e 21 ore, a seconda dell'età del paziente.

Disponibile sotto forma di soluzione iniettabile.

La via di somministrazione è per via sottocutanea o endovenosa. Intramuscolare non si applica.

Il dosaggio del farmaco dipende dal tipo di patologia.

I pazienti con ridotta funzionalità renale richiedono un aggiustamento della dose di Arikstry in base alla clearance della creatinina.

I pazienti con una marcata diminuzione della funzionalità epatica, il farmaco viene usato con molta attenzione.
Non dovrebbe essere usato contemporaneamente con farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento.

Rivaroxaban (Xarelto)

Questo farmaco ha un'alta selettività di azione contro il fattore Xa, che inibisce la sua attività. È caratterizzato da elevata biodisponibilità (80-100%) se assunto per via orale (cioè, è ben assorbito nel tratto gastrointestinale se assunto per via orale).

La concentrazione massima di rivaroxaban nel sangue si osserva in 2-4 ore dopo una singola ingestione.

Escreto dal corpo a metà con l'urina, metà con masse fecali. L'emivita è compresa tra 5-9 e 11-13 ore, a seconda dell'età del paziente.

Modulo di rilascio - pillole.
Viene ingerito, indipendentemente dal pasto. Come con altri anticoagulanti diretti, il dosaggio del farmaco varia a seconda del tipo di malattia e della sua gravità.

L'assunzione di rivaroxaban non è raccomandata per i pazienti che ricevono un trattamento con determinati farmaci antifungini o HIV, poiché possono aumentare la concentrazione di Xarelto nel sangue, che può causare sanguinamento.

I pazienti con grave compromissione della funzionalità renale richiedono un aggiustamento della dose di rivaroxaban.
Le donne in età riproduttiva devono essere adeguatamente protette dalla gravidanza durante il periodo di trattamento con questo farmaco.

Come potete vedere, l'industria farmacologica moderna offre una scelta significativa di farmaci anticoagulanti ad azione diretta. In nessun caso, naturalmente, non è possibile auto-medicare, tutte le medicine, il loro dosaggio e la durata d'uso sono determinati solo dal medico, in base alla gravità della malattia, all'età del paziente e ad altri fattori significativi.

Quale dottore contattare

Gli anticoagulanti diretti sono prescritti da un cardiologo, da un flebologo, da un angiologo o da un chirurgo vascolare, nonché da uno specialista in emodialisi (nefrologo) ed ematologo.

Anticoagulanti di azione diretta e indiretta - farmaci essenziali in medicina

Gli anticoagulanti sono sostanze chimiche che possono alterare la viscosità del sangue, in particolare, inibiscono i processi di coagulazione.

A seconda del gruppo anticoagulante, influisce sulla sintesi di alcune sostanze nel corpo, che sono responsabili della viscosità del sangue e della sua capacità di formare coaguli di sangue.

Esistono anticoagulanti di azione diretta e indiretta. Gli anticoagulanti possono essere sotto forma di compresse, iniezioni e unguenti.

Alcuni anticoagulanti sono in grado di agire non solo in vivo, cioè direttamente nel corpo, ma anche in vitro - per mostrare le loro capacità in una provetta con sangue.

Anticoagulanti in medicina

Che cosa sono gli anticoagulanti in medicina e che posto occupano?

Anticoagulante come medicina apparve dopo gli anni '20 del XX secolo, quando fu scoperto il dicumarolo, un anticoagulante di azione indiretta. Da allora, sono stati avviati studi su questa sostanza e altri che hanno un effetto simile.

Di conseguenza, dopo determinati studi clinici, i farmaci basati su tali sostanze hanno iniziato a essere utilizzati in medicina e chiamati anticoagulanti.

L'uso di anticoagulanti non è destinato esclusivamente al trattamento dei pazienti.

Poiché alcuni anticoagulanti hanno la capacità di esercitare i loro effetti in vitro, vengono utilizzati nella diagnostica di laboratorio per prevenire la coagulazione dei campioni di sangue. Gli anticoagulanti sono talvolta usati nella deratizzazione.

L'effetto del gruppo di droghe sul corpo

A seconda del gruppo anticoagulante, il suo effetto varia leggermente.

Anticoagulanti diretti

L'effetto principale degli anticoagulanti diretti è quello di inibire la formazione della trombina. Si verifica l'inattivazione dei fattori IXa, Xa, XIa, XIIa e anche la kallekrein.

L'attività della ialuronidasi viene inibita, ma allo stesso tempo aumenta la permeabilità dei vasi del cervello e dei reni.

Insieme a questo, il livello di colesterolo, le beta-lipoproteine ​​diminuiscono, l'attività della lipoproteina aumenta la lipasi e l'interazione dei linfociti T e B viene soppressa. Molti anticoagulanti diretti richiedono il monitoraggio dell'INR e altri controlli della coagulabilità del sangue, al fine di evitare emorragie interne.

Medicazione indiretta

Gli anticoagulanti indiretti tendono a inibire la sintesi di protrombina, proconvertina, fattore cristallino e fattore primario-stewart nel fegato.

La sintesi di questi fattori dipende dal livello di concentrazione della vitamina K1, che ha la capacità di trasformarsi in una forma attiva sotto l'influenza dell'epossidide reduttasi. Gli anticoagulanti possono bloccare la produzione di questo enzima, che comporta una diminuzione della produzione dei suddetti fattori di coagulazione.

Classificazione degli anticoagulanti

Gli anticoagulanti sono divisi in due sottogruppi principali:

La loro differenza è che gli anticoagulanti indiretti agiscono sulla sintesi degli enzimi laterali che regolano la coagulazione del sangue, tali farmaci sono efficaci solo in vivo. Gli anticoagulanti diretti sono in grado di agire direttamente sulla trombina e fluidificare il sangue in qualsiasi portatore.

A loro volta, gli anticoagulanti diretti sono divisi in:

  • eparine;
  • eparina a basso peso molecolare;
  • hirudin;
  • idrocarburo di sodio;
  • lepirudina e danaparoid.

Gli anticoagulanti indiretti includono sostanze come:

Portano ad un antagonismo competitivo con la vitamina K1. Oltre al fatto che violano il ciclo della vitamina K e inibiscono l'attività dell'epossido reduttasi, si presume anche che sopprimano la produzione di chinone reduttasi.

Ci sono anche sostanze come anticoagulanti che riducono la coagulazione del sangue con altri meccanismi. Ad esempio, citrato di sodio, acido acetilsalicilico, salicilato di sodio.

classificazione degli anticoagulanti indiretti e diretti

Indicazioni per l'uso

Gli anticoagulanti sono utilizzati in quasi tutti i casi in cui vi è il rischio di coaguli di sangue, nelle malattie cardiologiche e vascolari delle estremità.

In cardiologia, sono prescritti per:

  • insufficienza cardiaca congestizia;
  • la presenza di valvole cardiache meccaniche;
  • aneurisma cronico;
  • tromboembolismo arterioso;
  • trombosi parietale delle cavità cardiache;
  • grande infarto miocardico focale.

In altri casi, gli anticoagulanti sono destinati alla prevenzione della trombosi:

  • tromboflebite degli arti inferiori;
  • vene varicose;
  • tromboembolia postpartum;
  • lunga permanenza a letto dopo l'intervento chirurgico;
  • perdita di sangue (oltre 500 ml);
  • cachessia,
  • prevenzione della riocclusione dopo angioplastica.

Se viene prescritto il farmaco Vazobral, è necessario studiare le istruzioni per l'uso. Tutto ciò che è necessario sapere sul farmaco - controindicazioni, recensioni, analoghi.

Controindicazioni all'uso del gruppo di droghe

Deve passare un esame emocromocitometrico completo, analisi delle urine, analisi delle urine di Nechiporenko, analisi del sangue occulto fecale, analisi biochimica del sangue, e anche condurre un coagulogramma e un'ecografia dei reni.

Gli anticoagulanti sono controindicati nelle seguenti malattie:

  • aneurisma intracerebrale;
  • ulcera peptica;
  • ipovitaminosi da vitamina K;
  • ipertensione portale;
  • trombocitopenia;
  • la leucemia;
  • tumori maligni;
  • insufficienza renale o epatica;
  • ipertensione (sopra 180/100);
  • l'alcolismo;
  • La malattia di Crohn.

Anticoagulanti ad azione diretta

Il principale rappresentante degli anticoagulanti diretti è l'eparina. L'eparina ha catene di glicosaminoglicani solfati di varie dimensioni.

La biodisponibilità di eparina è sufficientemente bassa per un dosaggio adeguato del farmaco. Ciò dipende principalmente dal fatto che l'eparina interagisce con molte altre sostanze nel corpo (macrofagi, proteine ​​del plasma, endotelio).

Pertanto, il trattamento con eparina non esclude la possibilità di un coagulo di sangue. Va anche tenuto presente che un coagulo di sangue su una placca aterosclerotica non è sensibile all'eparina.

Ci sono anche eparine a basso peso molecolare: enoxaparina sodica, deltaparina sodica, nadroparina calcio.

Tuttavia, hanno un elevato effetto antitrombotico a causa di elevata biodisponibilità (99%), tali sostanze hanno una minore probabilità di complicanze emorroidali. Ciò è dovuto al fatto che le molecole di eparina a basso peso molecolare non interagiscono con il fattore di von Willebrand.

Gli scienziati hanno cercato di ricreare l'irudina sintetica - una sostanza che si trova nella saliva della sanguisuga e ha un effetto anticoagulante diretto, che dura circa due ore.

Ma i tentativi non hanno avuto successo. Tuttavia, è stata creata la lepirudina, un derivato ricombinante dell'irudina.

Danaparoid è una miscela di glicosaminoglicani, che ha anche un effetto anticoagulante. La sostanza viene sintetizzata dalla mucosa intestinale del maiale.

Preparati che rappresentano anticoagulanti orali e unguenti di azione diretta:

Anticoagulanti indiretti

Gli anticoagulanti indiretti sono divisi in tre tipi principali:

Gli anticoagulanti indiretti di questo tipo vengono utilizzati per ridurre la coagulazione del sangue per un lungo periodo.

Uno dei sottogruppi di questi farmaci ha il suo effetto a causa di una diminuzione dei fattori K-dipendenti nel fegato (antagonisti della vitamina K). Questo include fattori come: protrombina II, VII, X e IX. Abbassare il livello di questi fattori porta ad una diminuzione del livello di trombina.

Un altro sottogruppo di anticoagulanti indiretti ha la proprietà di ridurre la formazione di proteine ​​del sistema anticoagulante (proteine ​​S e C). La particolarità di questo metodo è che l'effetto sulla proteina si verifica più rapidamente rispetto ai fattori dipendenti da K.

E quindi, questi farmaci vengono utilizzati se necessario, effetto anticoagulante urgente.

I principali rappresentanti di anticoagulanti indiretti:

  • Sinkumar;
  • neodikumarin;
  • fenindione;
  • warfarin;
  • Fepromaron;
  • pelentan;
  • Atsenkumarol;
  • Trombostop;
  • Biscotto etilico.

Agenti antipiastrinici

Queste sono sostanze in grado di ridurre l'aggregazione delle piastrine coinvolte nella formazione di trombi. Spesso usato in combinazione con altri farmaci, migliorando e completando il loro effetto. Un importante rappresentante dell'agente antipiastrinico è l'acido acetilsalicilico (aspirina).

Questo gruppo comprende anche farmaci artritici e vasodilatatori, antispastici e sostituti del sangue reopiglucina.

Farmaci di base:

  1. Aspirina. Porta alla rottura del metabolismo dell'acido arachidonico.
  2. Ticlopidine. Il farmaco è in grado di scindere il FIF2 (fosfatidilinositolo-4, 5-difosfato) e alterare l'aggregazione piastrinica.
  3. Clopidogrel (tienopiridina). La struttura è simile alla ticlopidina, ma la droga stessa è meno tossica.
  4. Tirofiban. Inibitore a basso peso molecolare della glicoproteina IIb / IIIa. Ha una breve durata.
  5. Dipiridamolo. Vasodilatatore.
  6. Abciximab. Consiste di frammenti Fab di anticorpi monoclonali a glicoproteina IIb / IIIa. Ha la proprietà di legarsi con av3-integrina.
  7. Eptifibatit. Il peptide ciclico interrompe l'aggregazione piastrinica.

Caratteristiche dell'applicazione

Nella pratica medica, gli agenti antipiastrinici sono usati in parallelo con altri anticoagulanti, ad esempio con eparina.

Per ottenere l'effetto desiderato, il dosaggio del farmaco e il farmaco stesso vengono scelti in modo da livellare o, al contrario, migliorare l'effetto di un altro farmaco anticoagulante.

L'inizio dell'azione degli agenti antipiastrinici si verifica più tardi rispetto a quello degli anticoagulanti semplici, in particolare dell'azione diretta. Dopo l'abolizione di tali farmaci, non vengono rimossi dal corpo per un certo periodo e continuano la loro azione.

risultati

Dalla metà del XX secolo, nella medicina pratica sono state utilizzate nuove sostanze che possono ridurre la capacità del sangue di formare un coagulo di sangue.

Tutto iniziò quando, in un insediamento, le mucche iniziarono a morire per una malattia sconosciuta in cui ogni ferita di bestiame portò alla sua morte, a causa di sanguinamento senza sosta.

Gli scienziati hanno poi scoperto che hanno consumato la sostanza - dicoumarolo. Da allora è iniziata l'era degli anticoagulanti. Durante il quale sono stati salvati milioni di persone.

Attualmente, lo sviluppo di strumenti più versatili che hanno un numero minimo di effetti collaterali e hanno il massimo delle prestazioni.

Vengerovsky / 50 anticoagulanti

Gli anticoagulanti prevengono la formazione di coaguli di fibrina. Sono classificati in anticoagulanti di azione diretta e indiretta.

Gli anticoagulanti ad azione diretta inattivano i fattori di coagulazione circolanti nel sangue, sono efficaci in uno studio in vitro e sono utilizzati per la conservazione del sangue, il trattamento e la prevenzione delle malattie e delle complicanze tromboemboliche.

Gli anticoagulanti dell'azione indiretta (orale) sono antagonisti della vitamina Ki che violano l'attivazione dei fattori di coagulazione dipendenti da questa vitamina nel fegato, sono efficaci solo in vivo e sono usati a scopo terapeutico e profilattico.

ANTIKOAGULANTI AZIONE DIRETTA (INIBITORI DELLA THROMBIN)

Gli anticoagulanti ad azione diretta riducono l'attività enzimatica della trombina (fattore di coagulazione IIa) nel sangue. Esistono due gruppi di anticoagulanti, a seconda del meccanismo di inibizione della trombina. Il primo gruppo è un inibitore selettivo specifico, indipendente dall'antitrombina III (oligopeptidi, irudina, argatroban). Neutralizzano la trombina bloccandone il centro attivo. Un altro gruppo è l'eparina-attivatore dell'antitrombina 111.

Polipeptide HIRUDIN (65-66 amminoacidi) salle sanguisughe (Hirudo medici-nalis) con una massa molecolare di circa 7kDa. Attualmente l'irudina è prodotta dall'ingegneria genetica. L'Hirudina inibisce selettivamente e in modo reversibile la trombina, formando un complesso stabile con il suo centro attivo, non influenza altri fattori di coagulazione del sangue. Hirudin elimina tutti gli effetti della trombina - la conversione del fibrinogeno in fibrina, l'attivazione dei fattori V (proaccelerina, plasma As-globulina), VIII (globulina antiemofilica), XIII (l'enzima che causa l'intreccio dei filamenti di fibrina), aggregazione piastrinica.

L'irudina da farmaco ricombinante - LEPIRUDIN (REFLUDAN) è ottenuta da una coltura di cellule di lievito. Quando iniettato in una vena, la lepirudina allunga il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) di 1,5-3 volte. Eliminato dai reni (45% sotto forma di metaboliti). Il periodo di semieliminazione nella prima fase è di 10 minuti, nella seconda fase è di 1,3 ore. È usato come rimedio aggiuntivo per la terapia trombolitica dell'infarto miocardico acuto, per il trattamento dell'angina instabile e la prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti ortopedici.

Nel 1916 Lo studente di medicina americano J. McLan ha studiato il procoagulante solubile nell'aria, isolato dal fegato. In questo esperimento è stato scoperto un anticoagulante fosfolipidico precedentemente sconosciuto. Nel 1922 Howell ricevette eparina, un guanilato idrosolubile, glicosaminoglicano solfato. J. McLen era in quel momento un dipendente del laboratorio guidato da Howell.

HEPARIN (lat.hepar liver) è costituito da residui di N-acetil-D-glucosamina e acido D-glucuronico (o il suo isomero L-acido iduronico), depositati nei granuli secretori delle cellule adipose. In un granulo, 10-15 catene vengono aggiunte al nucleo della proteina, comprese 200-300 subunità di monosaccaridi (il peso molecolare del peptidoglicano è 750-1000 kDa). All'interno dei granuli, i monosaccaridi subiscono la solfatazione. Prima della secrezione, l'eparina viene scissa a frammenti con una massa molecolare di 5-30 kDa (in media 12-15 kDa) dall'enzima endo--D-glucuronidasi. Non viene rilevato nel sangue, poiché viene rapidamente distrutto. Solo con mastocitosi sistemica, quando si verifica una degranulazione massiccia dei mastociti, il polisaccaride appare nel sangue e riduce significativamente la sua coagulazione.

Sulla superficie cellulare e nella matrice extracellulare sono presenti glicosaminoglicani vicini a eparina (eparinoidi), β-eparan solfato e dermatan solfato. Hanno le proprietà degli anticoagulanti deboli. Quando le cellule dei tumori maligni si rompono, eparano e dermatani vengono rilasciati nel flusso sanguigno e causare sanguinamento.

Il centro attivo di eparina è rappresentato dal pentasaccaride della seguente composizione:

N-acetilglucosamina b-O-solfato - acido D-glucuronico -N-solfato di glucosamina-3,6-0-disolfato - Acido l-iduronico-2'O-solfato - Glucosammina-6-O-solfato N-solfatato.

Tale pentasaccaride si trova in circa il 30% delle molecole di eparina, in un numero minore di molecole di eparano, assente in dermatano.

L'eparina ha una forte carica negativa, che gli dà gruppi di solfati di etere. Si lega ai recettori eparitinici dell'endotelio vascolare e viene adsorbito su piastrine e altre cellule del sangue, che è accompagnato da una violazione dell'adesione e dell'aggregazione dovuta alla repulsione di cariche negative. La concentrazione di eparina nell'endotelio è 1000 volte maggiore rispetto al sangue.

Nel 1939 K.Brinkhousy e il suo staff hanno scoperto che l'effetto anticoagulante dell'eparina è mediato dal polipeptide plasmatico endogeno. Dopo 30 anni, questo fattore del sistema anticoagulante è stato identificato come antitrombina III. È sintetizzato nel fegato ed è un polipeptide a catena singola glicosilata con un peso molecolare di 58-65 kDa, omologo all'inibitore della proteasi - (X | -antitripsina.

Solo il 30% delle molecole di eparina con un centro attivo pentasaccaride ha affinità per l'antitrombina III e un effetto biologico.

L'eparina funge da matrice per legare l'antitrombina 111 ai fattori di coagulazione e altera la stereoconformazione del suo centro attivo. In associazione con l'eparina, l'antitrombina III inattivano i fattori di coagulazione del gruppo della serina proteasi -Ha (trombina), IXa (autopothrombin II) Xa (autoprotrombina III, fattore Stuart-Prauer).Xla (precursore della tromboplastina plasmatica). HPA (fattore Hageman), così come callicreina e plasmina. L'eparina accelera la proteolisi della trombina in 1000-2000 volte.

Per inattivare la trombina, l'eparina deve avere un peso molecolare di 12-15 kDa. per la distruzione del fattore Xa di peso molecolare sufficiente di 7 kDa. La distruzione della trombina è accompagnata da effetti antitrombotici e anticoagulanti e la degradazione del fattore Xa è solo un effetto antitrombotico.

In assenza di antitrombina III, si manifesta resistenza all'eparina. Esistono deficit congeniti e acquisiti (con terapia a lungo termine con eparina, epatite, cirrosi epatica, sindrome nefrosica, gravidanza) antitrombina III.

L'eparina in alta concentrazione attiva il secondo inibitore della trombina, cofattore di eparina II.

L'eparina ha proprietà anti-aterosclerotiche:

• Attiva la lipoproteina lipasi (questo enzima catalizza l'idrolisi dei trigliceridi nella composizione dei chilomicroni e delle lipoproteine ​​a densità molto bassa);

• Inibisce la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali della parete vascolare e della muscolatura liscia.

Altri effetti farmacologici dell'eparina sono di importanza clinica:

• Azione immunosoppressiva (viola la cooperazione tra linfociti T e linfociti, inibisce il sistema del complemento);

• Attivazione dell'istamina e dell'istaminasi;

• Inibizione della ialuronidasi con diminuzione della permeabilità vascolare;

• Inibizione della sintesi di aldosterone in eccesso;

• Aumento della funzione paratiroidea (svolge la funzione del cofattore tissutale di questo ormone);

• Azione anestetica, antinfiammatoria, espansiva coronarica, ipotensiva, diuretica, risparmiante il potassio, ipoglicemizzante.

Negli anni '80 si è scoperto che l'eparina e gli eparinoidi sono ben assorbiti nel tratto gastrointestinale dalla diffusione passiva, ma nella membrana mucosa sono sottoposti a desolfatazione parziale, che riduce l'effetto anticoagulante. Nel sangue, l'eparina si lega alle proteine ​​neutralizzanti l'eparina (glicoproteine, fattore piastrinico 4) e ai recettori dell'endotelio e dei macrofagi. In queste cellule, depolimerizza e viene privato dei gruppi etere solfato, quindi continua a depolimerizzare nel fegato mediante eparinasi. Le eparine native e depolimerizzate vengono rimosse dall'organo mediante cromatografia di affinità e scambio ionico, filtrazione su membrana e depolimerizzazione parziale di UFH.

LMWH ha un peso molecolare di circa 7 kDa, quindi è in grado di inattivare solo il fattore Xa, ma non la trombina. Il rapporto tra l'attività di LMWH e il fattore Xa e la trombina è 4: 1 o 2: 1. in UFH - 1: 1. Come è noto, l'effetto trombogenico del fattore Xa è 10-100 volte superiore alla trombina. Il fattore Xa, insieme al fattore V, agli ioni di calcio e ai fosfolipidi, costituisce l'enzima chiave per la conversione della protrombina in protrombokinasi della trombina; Il fattore 1a Xa è coinvolto nella formazione della trombina 50ED.

L'LMWH non riduce l'aggregazione piastrinica, aumenta l'elasticità dei globuli rossi, inibisce la migrazione dei leucociti al centro dell'infiammazione, stimola la secrezione dell'attivatore del plasminogeno tissutale da parte dell'endotelio, che assicura la lisi locale del coagulo di sangue.

Caratteristiche farmacocinetiche NMG seguenti:

• La biodisponibilità iniettata sottocutanea raggiunge il 90% (per i farmaci UFH - 15-20%);

• Pochi si legano alle proteine ​​del sangue neutralizzanti l'eparina, all'endotelio e ai macrofagi;

• Il periodo di semieliminazione è di 1,5-4,5 ore, la durata dell'azione è di 8-12 ore (somministrate 1-2 volte al giorno).

I farmaci LMWH hanno un peso molecolare di 3,4-6,5 kDa e sono significativamente diversi nel loro effetto anticoagulante (Tabella 50.1).

Caratteristiche comparative di farmaci di eparina a basso peso molecolare